Quelle:
http://www.aerzteblatt.de/v4/archiv/artikel.asp?id=31091Zitat:
Stark, Andreas M.; Hugo, Heinz-Hermann; Buhl, Ralf; Mehdorn, H. Maximilian
Tumoren peripherer NervenDeutsches Ärzteblatt 99, Ausgabe 14 vom 05.04.2002, Seite A-928 / B-778 / C-725
MEDIZIN
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Zusammenfassung
Tumoren peripherer Nerven sind zumeist gutartige Geschwulste, die mit einer Neurofibromatose (NF-1) assoziiert sein können oder sporadisch auftreten. Als häufigstes Erstsymptom wird eine schmerzlose Schwellung angegeben. Maligne periphere Nervenscheidentumoren (MPNST) sind zwar sehr seltene Neubildungen, sollten aber aufgrund ihrer schlechten Prognose in die Differenzialdiagnose mit eingeschlossen werden. Im Gegensatz zu benignen Schwannomen und Neurofibromen ist die Therapie der MPNST schwierig. Sie rezidivieren regelmäßig und führen häufig zu Fernmetastasen. Entscheidend für die kurative Behandlung ist neben der frühen Erkennung die Einleitung einer suffizienten Behandlung, bestehend aus radikaler Exzision, gegebenenfalls Amputation und adjuvanter Strahlentherapie. Es wird ein Überblick über die Tumoren peripherer Nerven unter besonderer Berücksichtigung der MPNST gegeben.
Schlüsselwörter: MPNST, Schwannom, Neurofibrom, Symptomatik, Prognose, Histologie
Summary
Peripheral Nerve Tumours
Tumours of peripheral nerves are mostly benign. They can be associated with neurofibromatosis (NF-1). The most common initial symptom is painless local swelling. Malignant peripheral nerve sheath tumours (MPNST) are rare neoplasms with an unfavourable prognosis and should thus be included into the differential diagnosis. In contrast to benign schwannoma and neurofibroma MPNST are difficult to treat. They relapse regularly and metastasize frequently. Early diagnosis and adequate therapy consisting of radical resection and adjuvant radiotherapy are the key to disease control. An overview concerning the histological appearance and clinical features of frequent tumours of the peripheral nerves and experience with MPNST is given.
Key words: MPNST, schwannoma, neurofibroma, clinical features, histology
Das Schwannom und das Neurofibrom sind die am häufigsten auftretenden benignen peripheren Nervenscheidentumoren.
Maligne periphere Nervenscheidentumoren (MPNST) sind in der allgemeinen Klinikpopulation zwar sehr selten, umfassen aber circa fünf bis zehn Prozent aller malignen Weichteiltumoren. Die häufig unspezifische initiale Symptomatik kann die klinische Unterscheidung von gutartigen Nerventumoren unmöglich machen. Auch bildgebende Verfahren wie CT und MRT lassen nicht immer eine Differenzierung zu (4, 7, 12, 15).
Schwannom
Schwannome sind gutartige Tumoren, die peripher, viszeral, intraspinal und intrakranial lokalisiert sein können. Die intrakraniellen Schwannome, die etwa acht Prozent aller intrakraniellen Tumoren ausmachen, gehen vorzugsweise vom vestibulären Anteil des VIII. Hirnnerven (so genanntes Akustikusneurinom) aus. Bilateral auftretende Tumoren werden im Rahmen der Neurofibromatose vom zentralen Typ (NF-2) beobachtet. Intraspinale Schwannome (29 Prozent aller primären spinalen Tumoren) gehen meist von den sensorischen Wurzeln aus; sie können sowohl in-
tra- als auch extradural sowie in je-
der Wirbelhöhe vorkommen. Periphere Schwannome entstehen außer in der Kopf- und Halsregion häufig an den Beugeseiten der Extremitäten. Das Schwannom kann in jedem Lebensalter auftreten, der Gipfel liegt jedoch in der vierten bis sechsten Lebensdekade.
Die Symptomatik der intrakraniellen Tumoren besteht entsprechend ihrer Lokalisation im Kleinhirnbrückenwinkel in Hörstörungen, Gleichgewichtsstörungen und einer meist später auftretenden Fazialisparese.
Das charakteristische Erstsymptom peripherer Schwannome ist dagegen die schmerzlose Schwellung. Intraspinale Tumoren führen durch Kompression von Nervenwurzeln und Rückenmark vor allem zu radikulären Schmerzen, können aber auch Ursache einer Querschnittslähmung sein.
Makroskopisch stellen sich die Schwannome als abgekapselte rundliche Tumoren dar und können einen Durchmesser von bis zu mehreren cm aufweisen. Ihre Schnittfläche ist fleckig hellbraun bis hellgelb. Zysten und Blutungen können vorkommen, Nekrosen sind nicht zu finden.
Das typische histologische Bild zeigt spindelförmige neoplastische Schwannzellen mit länglichen plumpen, teilweise zigarrenförmigen Zellkernen. Die Zellen sind zug- und wirbelartig angeordnet. Kernpalisaden sind mehr oder weniger deutlich ausgeprägt. Kompakte Tumorareale (Antoni A) können neben lockeren retikulären Bezirken (Antoni B) und lipidhaltigen Zellgruppen vorkommen. Mitosen sind in der Regel nicht nachweisbar. Kernpleomorphien einschließlich bizarrer Kernformen sind keine
Malignitätskriterien sondern sind Zeichen regressiver Veränderungen („ancient schwannoma“).
Immunhistologisch exprimieren die Tumorzellen das S–100 Protein.
Weitere Formen des Schwannoms treten seltener auf:
c Das zelluläre Schwannom findet sich gehäuft paraspinal oder in topographischer Beziehung zu den Hirnnerven V und VIII. In sieben Prozent der Fälle kommt es zu Rezidiven.
c Das melanotische Schwannom mit einem hohen Pigmentgehalt wird in psammomatöse und nichtpsammomatöse Formen unterteilt. Die Unterscheidung dieser Formen ist wichtig, da etwa 50 Prozent der Patienten mit der psammomatösen Variante den Carney-Komplex aufweisen (7). Zehn Prozent der melanotischen Schwannome verlaufen klinisch maligne.
c Das plexiforme Schwannom ist mit NF-2, jedoch nicht mit NF-1 assoziiert. Häufige Lokalisationen sind Nervenplexus, Haut und Subkutangewebe der Extremitäten; Hirn- und Spinalnerven werden in der Regel ausgespart (7, 11, 12).
Neurofibrom
Das Neurofibrom ist ein gutartiger Tumor, der am häufigsten als kutaner Knoten, seltener als umschriebene Neoplasie in einem peripheren Nerven vorkommt. Äußerst selten tritt er als diffuse, von Haut und subkutanem Gewebe abgrenzbare Läsion auf. Die Prädilektionsstellen sind der Körperstamm und die Extremitäten. Spinalnerven sind selten, Hirnnerven fast nie betroffen. Es werden noduläre und polypoide Wachstumsformen unterschieden. Neben solitärem und plexiformem Wachstum kommt ein so genannter „lokaler Gigantismus“ vor. Hiervon sind beide
Geschlechter und alle Altersklassen
betroffen. Eine maligne Entartung ist selten, sie wird insbesondere bei polypoiden Wachstumsformen und bei Tumoren großer peripherer Nerven beobachtet. Bei solitärem Auftreten ist die Therapie der Wahl die operative Entfernung.
Histologisch besteht der Tumor aus einer Mischung neoplastischer Schwannzellen, perineuriumartiger Zellen und Fibroblasten in einer Matrix von kollagenen Fasern und mukoider Substanz. Die Zellkerne sind oval bis spindelförmig, oft wellig und schmaler als beim Schwannom. Eingestreut können atypische Kerne oder eine erhöhte Zelldichte beobachtet werden. Mitosen sind selten. Die Zellfortsätze sind dünn und in der Routinefärbung kaum sichtbar. Mit Spezialfärbungen lassen sich feine kollagene Fasern, die die Zellen umgeben sowie mukoide Grundsubstanz nachweisen.
Immunhistochemisch ist die Anzahl der S-100 Protein positiven Zellen geringer als beim Schwannom (7, 11, 12).
Maligner peripherer Nervenscheidentumor
Aufgrund der Seltenheit maligner peripherer Nervenscheidentumoren finden sich in der Literatur nur einzelne klinische Fallberichte und morphologische Untersuchungen an über einen Zeitraum von bis zu 60 Jahren gesammelten Präparaten. Es fehlen sowohl klinische Studien über vergleichende Therapieverfahren als auch Erkenntnisse über eine suffiziente Chemotherapie. Bei der Studienplanung kommt erschwerend hinzu, dass Patienten mit MPNST aufgrund der zumeist unspezifischen initialen Symptomatik Ärzte unterschiedlicher Fachrichtungen aufsuchen, was anhand der veröffentlichten Beiträge zum Thema „MPNST“ aus der Radiologie, Pathologie, Hals- Nasen- Ohrenheilkunde, Dermatologie, Chirurgie, Orthopädie und Neurochirurgie deutlich wird (1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 13, 15).
Maligne Tumoren, die von einem peripheren Nerven ausgehen oder eine Nervenscheidendifferenzierung erkennen lassen, werden definitionsgemäß als MPNST eingestuft. Ausgenommen sind epineurale oder vaskuläre Tumoren der peripheren Nerven. Die synomym verwendeten Begriffe „neurogenes Sarkom“, „Neurofibrosarkom“ und „malignes Schwannom“ sollten vermieden werden, da MPNST nur in seltenen Fällen aus primär benignen Schwannomen entstehen und auch keine mesodermalen Anteile enthalten. Diese Tumoren sind im allgemeinen Patientenkollektiv mit einer Inzidenz von 0,001 Prozent sehr selten, stellen aber insgesamt 5 bis 10 Prozent aller Weichteilsarkome dar und finden sich in bis zu 4,6 Prozent aller Patienten mit einer NF-1. Neben der „de novo“-Genese wurde ihr Entstehen aus benignen „Vorstufen“, vor allem dem Neurofibrom, beschrieben. MPNST finden sich bevorzugt am Rumpf (circa 50 Prozent), seltener an den Extremitäten (circa 30 Prozent) und an Kopf und Hals (circa 20 Prozent) (4, 16). Ein Fall von intrazerebralem Befall wurde beschrieben (14). Als gesicherte Risikofaktoren werden neben einer bestehenden Neurofibromatose eine vorangegangene Bestrahlungstherapie aufgrund einer anderen Grunderkrankung angesehen (5). Wie auch beim extrakraniellen Schwannom und Neurofibrom besteht das häufigste Symptom in einer lokalen Schwellung, die allerdings nicht selten von neurologischen Ausfällen begleitet wird. Die Prognose dieser Erkrankung ist mit einer Lokalredizivrate nach radikaler Exzision von circa 50 Prozent und einer berichteten Fernmetastasierungsrate von 40 bis 80 Prozent schlecht. Filiae finden sich vor allem in Lunge, Leber und Lymphknoten, aber auch im Knochen, Weichgewebe, in den Nieren, Nebennieren, im Hirn und in den Ovarien. Die
5-Jahres-Überlebensrate wird generell mit circa 50 Prozent angegeben, dabei haben Patienten mit einer Neurofibromatose und Patienten mit strahleninduziertem MPNST eine noch weitaus schlechtere Prognose (1, 4, 5). Als therapeutische Intervention wird die radikale Exzision mit einem Resektionsrand von mindestens 3 bis 5 cm empfohlen, zudem die adjuvante Strahlentherapie. Dabei werden neben der externen postoperativen Bestrahlung die Brachytherapie über intraoperativ eingelegte Schläuche sowie die intraoperative Elektronenbestrahlung angewendet. Eine effektive Chemotherapie ist bisher nicht verfügbar. Bei geeigneter Lokalisation (Extremität) ist die Amputation zur kurativen Behandlung zu erwägen, intraoperative Biopsien des Resektionsrandes werden empfohlen (4, 8, 9, 13, 15).
Histologisch zeigt sich ein zelldichter spindelzelliger Tumor mit häufig hyperchromatischen und mitotisch aktiven, an den Polen abgeplatteten Kernen. In etwa 15 Prozent der Fälle ist eine epitheloide Differenzierung der Tumorzellen vorhanden. Der Tumor wächst innerhalb von Nervenfaszikeln, infiltriert gewöhnlich die Perineuralscheide und reicht über das Epineurium in das angrenzende Weichgewebe. Im Allgemeinen besitzt der Tumor eine unterschiedlich dichte Pseudokapsel, die aus tumorinfiltriertem Weichgewebe und reaktiver Fibro-
se besteht. Weitere, seltene Formen sind der glanduläre
MPNST und der maligne Tritontumor (4).
Immunhistochemisch exprimieren in circa 50 bis 70 Prozent einzelne Tumorzellen das S-100-Protein. Die Reaktion mit dem Tumorsuppressorprotein p53 ist in der Mehr-
zahl der Fälle positiv. Eine p53-Überexpression wird in Weichteilsarkomen als Marker der Tumoraggressivität angesehen (6). Differenzialdiagnostisch sind Fibrosarkom, malignes fibröses Histiozytom, Leiomyosarkom, Rhabdomyosarkom und das monophasisch fibröse Synovialsarkom abzugrenzen.
Erfahrungen aus
dem eigenen Patientenkollektiv
In der neurochirurgischen Universitätsklinik Kiel wurden zwischen 1991 und 2000 vier männliche und vier weibliche Patienten zwischen 13 und 68 Jahren (Median: 38 Jahre) an einem malignen peripheren Nervenscheidentumor operiert. Entsprechend der Lokalisation (Kopf/Hals: 4, Extremitäten: 3, Rumpf: 1) wurde neben einer lokalen Schwellung die Funktionsstörung von Hirnnerven als häufigstes Symptom beobachtet. Die Patienten zeigten ferner spinale Symptome (Lähmungen, Gefühlsstörungen, Ataxie) und klagten über lokale Schmerzen. In zwei Fällen war eine Neurofibromatose (NF-1) bekannt. Als initiale bildgebende Diagnostik erwies sich die Magnetresonanztomographie als aussagekräftigstes Verfahren bezüglich der Ausdehnung und Abgrenzung des Tumors. Zur Beurteilung der besonders im Kopf und Halsbereich auftretenden Knochenarrosion wurde die Computertomographie herangezogen. Die Operation erfolgte unter Einsatz der Mikrochirurgie und unter Entnahme von Biopsien aus dem Resektionsrand, der im Bereich der Extremitäten mit mindestens 5 cm angesetzt wurde. Nach der operativen Therapie wurde die Mehrzahl der Patienten in der Klinik für Strahlentherapie des Universitätsklinikum Kiel bestrahlt; dabei erhielten drei Patienten eine Brachytherapie, zwei eine alleinige externe Bestrahlung und zwei weitere eine Kombinationsbehandlung aus Brachytherapie und externer Radiatio.
Aufgrund der zumeist ungünstigen Tumorlokalisation im Kopf- und Halsbereich war eine histologisch gesicherte Totalresektion in nur drei Fällen möglich. Eine 42-jährige Frau kam bei bekannter NF-1 und nach Operation eines benignen Neurofibroms der linken Halsseite mit einer erneuten linksseitigen Schwellung, begleitet von Schmerzen und einer Schluckstörung zur Aufnahme. Bei großflächiger Infiltration der A. carotis konnte lediglich die Subtotalresektion erfolgen. Im weiteren Verlauf kam es zu monströsem Tumorwachstum, das eine erneute Operation notwendig machte. Bei stetigem Verfall der Patientin kam es vor ihrem Tod noch zu einem grotesk anmutenden Tumorwachstum und Entwicklung einer oberen Einflussstauung.
Bei einer 33-jährigen Patientin wurde im Rahmen einer Tonsillektomie ein Tumor der linken Halsseite unklarer Dignität diagnostiziert. Unter der in einer auswärtigen Klinik eingeleiteten Chemotherapie mit Vespesid, Vincristin, Adriamycin, Ifosfamid und Actinomycin in zwei Zyklen kam es zu einer raschen Tumorprogredienz. Nach Überweisung erfolgte bei Tumorinfiltration der A. carotis die Subtotalresektion gefolgt von Brachytherapie und externer Radiatio in der Klinik für Strahlentherapie des Universitätsklinikums Kiel. Der Operation ging eine Embolisation der zuführenden Gefäße zur besseren Operabilität voraus. Die Patientin blieb für drei Jahre rezidivfrei.
Patienten mit Tumorbefall der Extremitäten verweigern häufig die Amputation. Hier steht die Radikalität der Operation gegen die Lebensqualität bei insgesamt schlechter Prognose. Ein 68-jähriger Patient wurde bereits acht mal innerhalb von sechs Jahren an Lokalrezidiven eines MPNST des linken Oberschenkels operiert; bei gutem Allgemeinzustand besteht bis jetzt kein Hinweis auf eine Metastasierung.
In anderen Fällen kann die Metastasierung innerhalb kurzer Zeit progredient verlaufen. Bei einem 27-jährigen Patienten mit bekannter NF-1 führte eine massive pulmonale Filialisierung bereits neun Monate nach Diagnose und Operation eines MPNST des N. medianus rechts zu erheblicher Dyspnoe und wenige Wochen später zum Tode. Ein ähnlicher Fall von massiver Metastasierung findet sich auch in der Literatur (10).
Während des postoperativen Follow-up traten bei insgesamt drei Patienten Metastasen in Lunge, Leber und subkutanem Fettgewebe auf. Insgesamt starben fünf von acht Patienten während der Nachbeobachtungszeit mit einem Überlebenszeitraum von sechs bis 21 Monaten (Mittel: 11,6 Monate).
Schlussfolgerung
Das seltene Krankheitsbild eines
MPNST sollte insbesondere bei Patienten mit kutanen und subkutanen Tumoren und bekannter Neurofibromatose differenzialdiagnostisch erwogen werden. Ferner können eine vorausgegangene Bestrahlung sowie ein die Schwellung begleitender neurologischer Funktionsausfall den Verdacht auf einen MPNST lenken. Die Standardtherapie besteht in der operativen Entfernung mit einem Sicherheitsabstand von mindestens 5 cm in Kombination mit adjuvanter Strahlentherapie (Brachytherapie, externe Bestrahlung, Elektronenbestrahlung). Eine suffiziente Chemotherapie ist nicht verfügbar (9, 13, 15).
Manuskript eingereicht: 30. 5. 2001, revidierte Fassung angenommen: 8. 10. 2001
zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2002; 99: A 928–933 [Heft 14]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (
www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.
Anschrift für die Verfasser:
Dr. med. Andreas M. Stark
Klinik für Neurochirurgie im Universitätsklinikum Kiel
Weimarer Straße 8
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